LANCET子刊：MIMIC+eICU+AUMC+机器学习聚类+XGBoost多分类=CCI患者分类模型

原创 卿真 极智分析 2024-03-22 20:01

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小编今天解读的是eClinicalMedicine（IF=15.1）上发表的一篇文章《Subphenotyping heterogeneous patients with chronic critical illness to guide individualised fluid balance treatment using machine learning: a retrospective cohort study》，本研究旨在确定CCI(慢性危重病)患者的亚型，并揭示液体平衡对他们的异质性治疗效果。下面就来看看作者是建模思路。

01背景介绍

慢性危重症（CCI）是重症监护病房（ICU）的一种“流行病”，是现代医学发展的必然结果。在过去的30年里，CCI在世界范围内的患病率不断上升，尤其是在高收入国家，这引起了学术界的关注。在美国，从2004年到2009年，以全国人口为基础的CCI总患病率为每10万人中34.4人，增长率为25.76%。在日本，一项全国性住院患者调查显示，CCI特定年龄人群的总体患病率为每10万人中42.0人，住院死亡率为28.6%。

由于ICU宝贵资源的高占用率，CCI的广泛和日益增加的发生不仅危及患者的健康，还对其家庭、医疗保健系统和社会造成沉重负担。然而，在如此巨大的负担和支出下，CCI患者的预后仍然很差。住院死亡率约为30%，五年死亡率约为81%，这甚至高于大多数恶性癌症（20-49%）。

近年来，危重患者的液体管理是学术界关注和关心的一个话题。据报道，ICU期间的液体管理会影响长期器官功能和预后。目前的临床研究主要集中在急性重症监护阶段的液体复苏策略，但很少关注慢性重症监护阶段的液体治疗。由于CCI患者的巨大异质性，制定一个统一的液体治疗方案似乎不切实际。因此，有必要探讨不同液体管理策略之间的异质性，以指导CCI患者的个体化管理。

在这项研究中，我们首先试图使用无监督的机器学习方法，从覆盖不同国家（美国、荷兰和中国）的回顾性收集的电子医疗记录（EHR）中识别和验证CCI患者的模式。为了便于临床使用，我们基于日常护理中容易获得的指标，在一个用户友好的应用程序中构建了一个简约的亚表型分类器。最后，我们试图探索不同CCI亚型之间日常体液平衡与预后之间的异质性相关性。总的来说，我们旨在确定CCI患者的亚型，并强调在CCI管理中有希望的临床应用前景。

02方法

整体工作流程图如Fig. 1所示。

1. 数据集和研究队列

我们使用了来自四个公共重症监护数据库和中国南京的专有实际世界电子病历数据集的EHR数据 - (1) 衍生子集（美国医学信息强化重症监护IV/MIMIC-IV v1.0，2008年至2019年）13；(2) 衍生子集（美国医学信息强化重症监护III/MIMIC-III v1.4 'CareVue'，2001年至2008年）14；(3) 验证I（eICU 协作研究数据库/eICU-CRD，美国）队列（2014年至2015年）15；(4) 验证II（阿姆斯特丹大学医学中心数据库/AmsterdamUMCdb/AUMC，欧洲）队列（2003年至2016年）16；(5) 验证III（中国金陵）队列（2017年至2021年）。治疗队列是从MIMIC-IV和eICU-CRD数据库中获得的纵向数据。。

所有在重症监护室诊断为CCI的患者均被纳入本研究。CCI被定义为在ICU期间具有关键器官功能障碍的长期状态，我们使用的标准是:（a）ICU持续时间≥14天；（b）在第14天与持续性器官功能障碍的证据（心血管SOFA ≥1或任何其他器官系统评分≥2）共存。排除标准为:（a）年龄>89岁；年龄<18岁；（c）ICU入院顺序≥2。SOFA评分是通过第14天期间测量的变量的最差值计算得出的。

2. 用于表型特征分类的候选临床变量

变量是从ICU停留期间的第14天数据集中提取的。总共从原始数据集中获得了51个临床变量。在评估了缺失值比例后，剔除了缺失率超过40%的变量后，剩下25个变量用于进一步分析。这些变量包括人口统计学信息（年龄/年龄组）、生命体征（平均血压、心率、呼吸频率、体温、格拉斯哥昏迷评分、血氧饱和度、吸入氧浓度、尿量）、实验室指标（阴离子间隙、碳酸氢盐、氯离子、钠、钾、钙、镁、血尿素氮、肌酐、血小板、血红蛋白、红细胞分布宽度、平均红细胞体积、尿素-肌酐比、白细胞、葡萄糖）。我们还计算了尿素-肌酐比作为潜在的分解指标。对于具有多条记录的其他指标，计算并分析了均值。我们将所有变量分类到相应的器官系统，并定义了每个变量的异常方向。

3. 观察终点

主要终点是ICU停留期间的死亡。次要终点包括住院期间的死亡、ICU和住院时间以及出院地点。我们统一了不同数据集中出院地点信息的术语，并将这些目的地分为两类——良好安置和不良安置。对于AmsterdamUMCdb数据集，只分析了ICU死亡率和ICU停留时间。

4. 子表型的推导和验证

在进行聚类分析之前，我们进行了数据预处理程序。在我们的队列中存在一些严重的偏差、错误或缺失值。首先，我们用缺失值替换了那些异常值和错误值。其次，我们从推导和验证I队列中删除了缺失率较高（缺失数据超过40%）的变量。FiO2的缺失值被填充为21%。对于其余变量，我们采用了多重插补方法使用预测均值匹配（pmm），以及三种额外的方法（分类与回归树（cart）、加权预测均值匹配（midastouch）和随机森林插补（rf））进行敏感性分析。总共生成了20个插补数据集和两个合并数据集，通过计算每个变量的均值和中位数值。我们使用均值插补数据集进行后续的探索性分析。

为了识别CCI亚类，我们首先评估并预处理了数据集。我们在推导队列中应用了一致性聚类。通过考虑多个指标确定了最佳的聚类数，包括（1）一致性矩阵的集中度，（2）一致性累积密度函数（CDF）曲线的平坦度，（3）CDF下面积（delta值）曲线的拐点，以及（4）所有聚类的聚类一致性（≥0.8）更高的聚类将被认为是合适的。在验证I队列中执行相同的表型框架进行外部验证。

为评估CCI亚型的可重复性，我们进行了两种不同的聚类方法 - 潜在剖面分析（LPA）和混合自组织映射（SOM）-层次聚类（hSOM）。对于LPA，最佳的聚类数由贝叶斯信息准则（BIC）、熵值、bootstrap似然比检验（BLRT）和Lo-Mendell-Rubin检验（LMR）确定。我们使用包括BLRT-p和LMR-p的统计检验来确定最佳的聚类数。如果统计检验不适用，我们计算BIC的拐点来确定最佳的配置数。熵值用于评估模型的准确性，熵值接近0.8的聚类数被认为是准确的。我们还通过将每个剖面的人口后验模式的样本量阈值设置为总体样本量的5%来考虑模型的稳定性。对于hSOM，首先计算一个SOM对象，然后执行层次聚类，最佳的聚类数由总平方变化的拐点确定。

5. 亚表型分类器

我们使用极端梯度推进（XGBoost）来建模一个亚表型识别分类器。基于特征重要性仔细选择变量以构建最终的紧凑分类器。衍生队列被用作训练集。我们在训练集中使用10重交叉验证进行内部验证。验证I队列用作外部验证的测试集。使用该模型评估验证II和III队列表型。我们绘制了多类受试者工作特征（ROC）曲线并计算了曲线下面积（AUC）以评估我们的模型性能。分类器被进一步打包成一个基于R Shiny的实用应用程序。

6. 每日液体平衡的异质治疗效果

为了进一步研究不同表型中液体治疗的潜在异质性，我们提取并预处理了从CCI诊断到ICU出院的记录，并计算了治疗队列中的每日液体净输入量。采用参数G公式模型研究CCI确诊后每日体液平衡与ICU存活率之间的独立关联。模型中包含的变量有每日液体净量、人口统计学信息、每日SOFA评分、Charlson共病指数、治疗信息、每日生命体征和每日实验室变量。每日净液体摄入量的计算包括当天所有可用的记录。我们设置了一系列不同规模的液体管理策略来评估对ICU存活率的模拟影响，根据主题知识。使用风险比（RRs）和风险差异（RDs）及其95% CIs来比较自然病程和不同液体管理策略之间的累积风险。选择调整的协变量是因为它们是基于主题知识的潜在混杂因素。由于在两个多月内患者人数迅速下降，我们将截断终点设定为CCI确诊后42天，以避免不稳定的估计。

7. 统计分析

我们采用Kaplan-Meier生存分析来估计ICU住院期间的生存情况，并通过log-rank检验进行评估。在生存分析中，ICU住院期间的死亡事件被设定为终点事件，ICU住院天数被设定为生存时间长度。在CCI诊断后ICU住院期间的28天累积危险率被计算。我们评估了亚型与SOFA评分之间的相关性，以检查亚型是否可以解释疾病的严重程度。每个亚型的合并症也得到了检查。首先通过Shapiro-Wilk检验检查连续变量是否服从高斯分布，然后根据需要以均值（标准差）或中位数（四分位距，IQR）的形式表达。对于比较，我们使用Kruskal-Wallis检验来比较连续数据，使用卡方检验来比较分类数据。双侧P值 < 0.05 被认为是统计学显著的。

03结果

1.患者和研究群组

本研究共有8145名患者被诊断为CCI，其中3761名患者在推导（MIMIC）队列中，2136名患者在治疗（MIMIC-IV）队列中，2987名患者在验证I（eICU-CRD，美国）队列中，1263名患者在验证II（AmdsterdamUMCdb，欧洲）队列中，以及134名患者在验证III（金陵，中国）队列中。在所有队列中，男性患者患CCI的比例更高。事实上，老年患者在CCI中总体上占主导地位。推导队列中ICU的整体死亡率为18.3%，中位ICU住院时间为20.6天（IQR：16.8-27.1）。在整个CCI人群中，最常见的入院诊断是循环系统疾病（N = 1134（30.4%）），损伤和中毒（N = 670（17.8%）），传染病和寄生虫病（N = 645（17.2%）），呼吸系统疾病（N = 521（13.9%））。总的来说，CCI患者中不良转归的比例大于良好转归的比例（推导和验证I，P < 0.01）。

2.亚型的推导显示出了异质特征

共识聚类确定了4类CCI亚型，命名为表型A、B、C和D。特征和临床结果的比较结果显示在Table 1、Fig. 2A-B等中。

与整体CCI人群和其他表型相比，表型A患者是疾病相对较轻的亚型（具有最低的SOFA评分和最年轻的年龄），他们倾向于拥有最高的生存率。表型B患者占所有患者的最大比例（33.3%），年龄最大，碳酸氢盐显著升高，阴离子间隙较低。事实上，我们还发现他们的白细胞计数最低（中位数[IQR]：10.5 [7.9, 13.0]），在整体人群和其他表型中最低。表型C患者比A和B更为严重，出现多器官功能障碍，伴有高钠血症和高氯血症。此外，他们还倾向于有较高的尿素-肌酐比值，代表可能为高分解代谢状态。表型D患者具有最为严重的多器官功能障碍，如肾功能障碍（肌酐和BUN最高，尿量最低），贫血（血红蛋白最低），血液动力学不稳定（平均血压最低），凝血异常（血小板计数最低）和酸中毒（阴离子间隙最高，碳酸氢盐最低）。事实上，表型D患者在所有表型中尿素-肌酐比值最低。此外，表型D患者在入院时具有最高比例的传染病诊断（存活：121人（21.6%）；非存活：65人（27.5%））。

此外，我们研究了推导队列中每个亚型的合并症，如雷达图所示。表型A患者合并症最少。表型D患者合并症最多，明显伴有糖尿病、肾脏、肝脏和心血管并发症。所有CCI患者的各亚型都伴有大量心血管并发症，而表型D的比例最高。

3.CCI亚型的验证、可重复性和敏感性分析

为了评估从推导队列中开发的CCI亚型的可重复性和稳定性，我们通过使用相同的一致性kmeans设置在验证I队列上进行了外部验证，得到了具有类似特征的四个聚类群。在CCI A至D表型之间的变量两两比较和UMAP分析显示，一致性kmeans、LPA和hSOM之间存在相似性，表明CCI亚型具有良好的可重复性（图2C-D）。敏感性分析获得了类似的亚型特性。总体而言，这些分析证实了我们提取的CCI亚型的可靠性。 

4.CCI亚型的临床结局

在推导队列中的所有CCI亚型中，表型A的ICU（12.9%）和院内（15.6%）死亡率最低，而表型D的ICU（29.7%）和院内（35.1%）死亡率最高（Table 1）。在推导队列中的表型A中，患者倾向于具有更大比例的良好预后（52.2%）。表型D是最严重的亚型，预后不良比例最高（72.7%）。表型B和C的预后不及表型D（B：56.1%；C：61.0%），但是它们与表型D相比有更大比例的患者进入熟练护理设施（B：10.9%；C：7.9%；D：7.4%）。

我们进行了Kaplan-Meier生存分析，并计算了CCI在ICU治疗期间被诊断后28天生存的累积危险（Fig. 3）。Kaplan-Meier曲线显示，在所有亚型中，表型A是最低的组（P < 0.01），而表型B、C和D在ICU治疗期间具有更糟糕的短期死亡率。在其他验证队列中观察到类似的结果。

5. CCI亚型与器官功能障碍严重程度的关系

我们进一步检查了亚型和疾病严重程度（如SOFA评分）之间的关系，以探索先前确定的CCI亚型是否只是器官功能障碍严重程度的反映。冲积图显示亚型和SOFA组之间没有完全的直接对应关系。因此，衍生的亚型不能简单地用器官功能障碍的严重程度来解释。

6. CCI亚型分类器的构建

简化的XGBoost分类器显示出良好的有效性。我们绘制了多类ROC曲线并计算它们的AUC（A：0.903；B：0.791；C：0.900；D：0.948；宏平均：0.885；微平均：0.889）进行有效性评估，并使用SHAP值图对模型进行解释。然后，我们将紧凑模型应用于验证队列II和III，以获得亚型成员资格，它们的亚型特征与推导队列一致。为了方便临床医生，我们进一步构建了一个交互式界面应用程序。通过输入这六个指标，临床医生可以轻松地为单个患者获取适当的亚型，以支持决策。

7. 不同亚型间每日体液平衡的异质性治疗效果

总体人群和每个表型的参数G公式模型独立显示了每日体液平衡和ICU死亡率之间的不同关联模式（Fig. 4)。

对于整体CCI人群，我们发现每日液体管理策略在-500到1000毫升之间的综合效果与CCI诊断后42天截断ICU死亡率下降相关，而无论是过度的负平衡还是过度的正平衡（每天≤-2500毫升或≥2500毫升）似乎对CCI患者有害。在不同尺度的每日液体平衡管理策略下，只有表型A的患者在进行积极的每日正平衡（净摄入超过3000毫升液体；原始风险（95% CI）：0.95（0.56至1）；风险比（95% CI）：2.64（1.08至3.5））时与增加的ICU死亡率相关。对于表型B的患者，每日液体平衡从-3000到-1000毫升和2000到3000毫升之间与更差的预后相关，而每日液体平衡在0到500毫升之间则显示较低的ICU死亡率。在表型C的患者中，每日液体平衡从-3000到-500毫升和2500到3000毫升之间与更差的预后相关。仅当模拟每日正平衡在-500到1000毫升之间时，才观察到这一亚型人群42天截断ICU死亡率下降。对于表型D的患者，我们观察到液体管理策略在-3000到-500毫升和超过3000毫升之间与增加ICU死亡率相关。仅当表型D患者每日正平衡在200到1500毫升之间时，才显示出预后改善。不同CCI患者人群中其他策略的效果均未显示出统计学上的显著性。。

04局限性

这项研究存在几个局限性。首先，我们在分析中使用的所有数据均来自日常临床工作的电子健康记录系统，这限制了用于表型识别的可用变量的选择以及现有错误记录和缺失数据。同时，中国的验证数据集相对较小，这可能会降低结果的可信度。为确保结果的可靠性，我们进行了多个复现程序。此外，本研究包括了8145名CCI患者，样本量相对较大，通过使用多种验证和敏感性分析方法，我们的研究结果表现良好。与其他研究相比，我们的工作避免了单一中心或地区的局限性，并且在美国、欧洲和中国的队列中对亚表型进行了良好的验证。其次，治疗队列是根据回顾性数据生成的，因此混杂因素可能会导致结果的不可靠性，未测量的混杂因素的遗漏可能会导致估计结果出现偏差。在参数G-公式分析中，由于数据不全，我们没有包括慢性心力衰竭和每日脓毒症状态的信息，这需要通过纳入更多更新的研究数据进行后续研究以探讨这一问题。此外，ICU入院的不同时间段可能反映了临床认知和实践的更新，特别是液体管理方面，包括输液速率、液体类型、液体负平衡的措施（如利尿剂和CRRT策略）以及营养支持，这可能会导致估计结果有偏差。在构建参数G-公式模型时，我们分析了多个协变量，最大程度地增加了结论的稳定性和可信度。未来非常有必要进行精心设计的随机对照试验。第三，许多亚表型识别系统通常难以呈现给临床医生，这限制了它们的使用。我们构建了一个易于使用的分类器，并将其作为应用程序部署，直接促进了临床工作的推广。第四，我们的研究未探讨每种亚表型的潜在机制。这需要在未来的研究中进一步探讨，包括整合多组学数据和体内/体外实验。第五，基于CCI诊断日得出的亚表型在长期ICU停留期间是否稳定，需要进一步验证其特征和结果。我们确定的CCI的四种亚表型是基于相应患者诊断时的指标，但在疾病后续过程中是否会出现亚表型之间的干扰尚未探讨，这个重要问题需要在未来的纵向聚类分析中详细阐述，如生长混合模型。第六，我们的研究仅关注早期住院预后，而对CCI的长期预后随访和生活质量检查也是至关重要的。需要进一步研究关注CCI幸存者群体中不同亚表型的长期结果（6个月及更长时间）。第七，在本研究中，我们调查了每日总液体摄入量的计算。然而，我们并未探索液体治疗的其他方面，如液体治疗类型、输液速率、负液体平衡策略以及对患者容量反应性的测试。这些领域需要在未来的研究中进行进一步调查。未来必须进行前瞻性临床试验。

小编说明：

文中作者通过聚类确定了四种基于数据的表型，并建立XGBoost分类模型，并通过R Shiny建立应用分类器，可以临床医生可以在现场和及时地轻松识别CCI亚表型，这四种亚表型将加深对CCI患者病理生理特征的理解，并指导个体化的液体平衡治疗。对于应用分类器感兴趣的同学可以https://github.com/jesselpz/CCI_Subphenotype_Classifier_Applications下载。

结语

临床研究的根本使命是发现并解决生命科学领域亟待解决的临床问题，同时，为即将发生的临床难题提供备选解决方案。

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